兼続は、1560年樋口兼豊の嫡男として誕生した。
この年は、石田三成が生を受けた年であり、桶狭間で織田信長が今川義元を破り覇道への一歩を踏み出した年でもあった。まさに乱世である。
兼続の幼名は与六。与六の故郷越後では、上杉謙信が、日に夜を継いで駆け巡っていた。与六の父兼豊は、薪炭用人として、坂戸城の台所まわりを預かっていたが、彼に与六の才を見抜くことはできなかった。
代わりに、上杉景勝の母・仙桃院が彼の才能に目を付けた。彼女の推挙により景勝の近習に取り立てられた与六は、その才を振るう機会を得たのである。

謙信死去の1578年、景勝と北条氏康の七男景虎の間で家督争い、いわゆる御館の乱が起こる。景勝がこの争いで勝利を収め、上杉家を引き継いでいくこととなるのであるが、わずか3年後の1581年、景勝の重臣、直江信綱が死亡する。景勝は直江家の断絶を惜しみ、兼続に直江家を継がせた。兼続22才の時のことであった。「直江兼続」の誕生である。
1584年末に狩野秀治が病に倒れると、兼続は25歳の若さで内政・外交のほとんど全てを担うようになる。その後、兼続が世を去るまで単独執政を行ない続けることとなった。
当時の上杉家は景勝と兼続の実質的に二頭政治に近いものであったという。

直江兼続は1586年、主君景勝と共に上洛する。秀吉との会見を得たのち数度上洛し、秀吉と交誼を結んでいく。
国元の越後では、長い間上杉家に抵抗していた新発田重家を破り、1589年、佐渡を平定、越後国内も、安定期を迎えた。これらの攻略戦の陣頭には、常に兼続の姿があった。
1590年の小田原城攻略に続く1592年文禄の役では、将として戦の指揮を成し遂げつつ、自軍に対し財貨の略奪などを厳しく戒めたという。
また彼は、貴重な数多くの漢籍を焼失させてはならないと考え、その保護に力を注いだ（兼続が持ち帰った漢籍は、現在も残っている）。
戦乱の中で猛将としての力を発揮しながらも彼の願いは、太平の世であった。

そんな兼続を、秀吉は高く評価し「天下の政治を任せられるのは、直江兼続など数人にすぎない」という言を残している。実際に景勝の会津120万石移封の際、兼続に米沢30万石を与えているほどである。さらには1598年世を去る秀吉の遺命により、兼続のみが太刀を一振拝領していることから、その才覚がいかに愛されていたかがうかがえる。
秀吉の死後、徳川家康は景勝の上洛を促すが、景勝は領国経営を理由にこれを拒否。兼続の返書に激怒した家康は、会津討伐を決意し会津へ向かうのだが、石田三成挙兵の報を受け、急遽上方へ転身する。
兼続は背を見せた家康を追うことを景勝に進言するが、景勝はその言を容れない。まもなく関ヶ原での西軍敗北の報を受け、上杉軍は撤退を余儀なくされる。このとき2万余騎の自軍の殿（しんがり）を、兼続が見事に務めたという。


その後、家康との和睦を経た上杉家は米沢30万石に減封される。
家康に歯向かったにも関わらず、減封だけで罪が免れた影には、兼続の政治工作の努力があったという。
減封される中、ほとんどの家臣は上杉家を去らず米沢へ移った。
財政難が火を見るよりも明らかな上杉家では、老臣から家臣の減員を提案する声も出たが、兼続は断じてこれに反対。「かくの如き際は人程大切なるものはいない、一同協力して復興を計るべきである」として新季奉公人の去る者は追わなかったが、旧来の家臣は一人も去ることを許さなかった。
秀吉が認めた兼続の治世の才は、ここからがその本領を発揮することになる。
兼続のもと、着々と町づくりが進められていった。兼続自身は質素な暮らしを貫きながら、国造りに取り組んでいく。家々の周りには栗や柿、生垣にはウコギなど食となる植物を植えさせることで、人々の暮らしの助けになるよう心を配っていた。
さらには、町づくりの要となる治水事業に率先して取り掛かり、松川の氾濫を防ぐため、谷地河原堤防を築くとともに城下への用水を供給する新たな堰を開削している。

兼続の背景にはどのような信念が横たわっていたのか。
「謙信公曰く。天の時、地の利に叶い、人の和とも整いたる大将というは、和漢両朝上古にだも聞こえず。いわんや、末代なお有るべしとも覚えず。もっとも、この三事整うにおいては、弓矢も起こるべからず、敵対する者もなし」とある。
要約すると、「謙信が言うには、天の巡り合わせが良く、地勢に恵まれ、人心がまとまっている、この条件を満たす大将は、日本、中国の歴史をさかのぼっても見たことがない。もっともこのような将がいたらならば、戦は起きず、敵対者もあらわれないだろう」という意味である。
これは孟子の「天の時、地の利、人の和」を上杉謙信が引用したと考えられているが、乱世をおさめ世を平定するにはこの3つの条件が必要である、という教えである。
兼続は、この教えを礎とし、ことに人の平穏な生活を大切にしていたように思えてならない。
「将とは世を治めるべき存在であり、世は人によってなるモノである（観）。人の和を満たすことのみで（因）世の平定はなされる（果）。
常に人を第一とせよ（心得モデル）」という行動理論が、彼を時に猛将とし、時に治世の政治家としたのではないか。
『常山紀談』によると、「大男にて、百人にもすぐれたるもったいにて、学問詩歌の達者、才知武道兼ねたる兵なり。恐らく天下の御仕置にかかり候とも、あだむまじき仁体なり」とあり、それに続いて「長高く容儀骨柄並びなく、弁舌明に殊更大胆なる人なり」と兼続を高く評価している。
1619年12月19日、江戸鱗屋敷で死去。享年60才。
余話ながら、正室であるお船の方は1637年没。今なお2人の墓は静かに並び、太平の世が続くことを望んでいる。